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    什么时候C反应蛋白是用抗生素的信号

    更新时间:2022-06-20 10:01:49  推荐指数:

      这么多年科普下,大家逐渐接受了一个观点:C反应蛋白(CRP)增高不等于细菌感染。

      其理由很简单:尽管在统计学上,CRP越高则越可能是细菌感染;但这是一个概率上的可能性大小问题,而并非「是或非」(yes or no)的问 题。最终判断是否为细菌感染,还得依靠病史、体征。一言蔽之,CRP的帮助不大。

      但有些特殊情况是必须依靠CRP。不管是否有症状,定期测CRP来筛查是否细菌、真菌感染。CRP一旦增高,立即影像学检查找寻感染灶,在必 要时应经验性使用抗菌治疗!

      不对,这跟你平常科普的不一样呀。不是应该根据症状、体征等等来判断疾病吗?

      注意普适性与特殊性

      科普说的是绝大多数人,是普适状态。但这点不适合有免疫缺陷的人。比如,慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease, CGD)人。

      CGD带来易感染倾向、炎症和肉芽肿形成。它是一种先天免疫缺陷性疾病。在过去叫「儿童期致命性肉芽肿疾病」,很少有病人活到10岁以上 。在今天规范诊疗下,平均存活已可超40岁。

      CGD为细胞吞噬功能障碍疾病中的一种。吞噬功能障碍导致容易有细菌、真菌、奇生虫感染。但不影响对病毒的抵抗力。

      一,慢性肉芽肿病常见吗?

      在美国,CGD的发生率约为1/200,000例活产。该病主要累及男性,原因在于多数基因突变为X-连锁。欧美研究发现其发生率在不同种族和族 群间几乎相同。但中国没有相关流行病学调研数据。所以中国的发病情况是不清楚的。

      经典的CGD病人因为反复感染而能在早期(2.5岁到3岁)被识别诊断。但不排除因医生不认识CGD而延迟诊断的可能性。同时,常染色体隐性 遗传CGD的症状相对较轻,因此相对易延迟诊断。

      二,慢性肉芽肿病的发病机制?

      吞噬细胞用NADPH氧化酶来产生活性氧。NADPH氧化酶复合体中任何一个亚单位缺失或功能失活(基因突变所致),都会引起CGD。

      装配完整的NADPH氧化酶是一个5个蛋白的复合体。

    • gp91phox:与细胞膜结合的二聚体之一。占了欧美CGD大部分(约65%-70%)。X-连锁。
    • p22phox:与细胞膜结合的二聚体之一。占了欧美CGD不到5%。常染色体隐性遗传。
    • p47phox:细胞质溶胶因子之一。占了欧美CGD的25%。
    • p67phox:细胞质溶胶因子之一。占了欧美CGD不到5%。
    • p40phox:细胞质溶胶因子之一。很少数。

      中国CGD病人的病理机制特征不详。

      三,慢性肉芽肿病的临床表现

      CGD患者容易有细菌或真菌引起的反复或严重感染。可以带来:伤口愈合异常、易腹泻、易有感染性皮炎、易有结核感染(包括卡介苗接种后 易感染)。

      还容易有各种器官的炎症性(肉芽肿)病变、生长迟缓、慢性肺疾病和自身免疫疾病。但却不易带来癌症。

      炎症性(肉芽肿)病变可累及:

      1,消化道:食管狭窄、胃出口梗阻、结肠炎。

      2,泌尿系统:包括输尿管和尿道狭窄、膀胱肉芽肿和膀胱炎;

      3,其他脏器:视网膜、肝脏、肺和骨。

      体格检查见:肝肿大、脾肿大或淋巴结炎。

      特殊表现:McLeod综合征。

      编码Kell血细胞抗原系统的基因(XK)位于Xp21,非常靠近编码gp91phox的基因。这导致出现「相邻基因疾病」,即同时有X-连锁的CGD和 McLeod综合征。

      McLeod综合征:棘红细胞增多症,以及红细胞Kell血型抗原表达水平较低或缺失[即Kell(-)]。这可能导致贫血、肌酸磷酸激酶升高,以及迟 发型周围和中枢神经系统表现。

      所有X-连锁CGD患者都应该检测是否有Kell抗原。对于检测结果为阴性的患者,病历中应该记录这一信息且这些患者应佩戴医用识别佩饰说明 如果他们需要输血的话必须给予Kell(-)血液。

      四,慢性肉芽肿病的易感染部位及形式:

    •   肺炎:更常见细菌性肺炎,包括肺脓肿、脓胸和肺门淋巴结肿大。
    •   脓肿(皮肤、组织和器官):肛周/直肠周、肝脏、牙龈/口腔、胃肠、耳。
    •   化脓性淋巴结炎
    •   骨髓炎
    •   菌血症/真菌血症
    •   浅表皮肤感染(蜂窝织炎/脓疱疮)

      五,慢性肉芽肿病的感染病原体:

      来自美国的研究提示主要有:曲霉菌种、金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德菌群(假单胞菌属)、诺卡尔菌属。

      在中国,卡介苗、结核杆菌、非结核分枝杆菌可能是主要的病原体之一。尤其是接种卡介苗后常见渗出性皮肤损害,但也可见全身播散性改 变。

      六,如何诊断慢性肉芽肿病?

      当发现孩子有反复或严重的细菌或真菌感染后,则应怀疑CGD;

      当怀疑CGD时,可测试中性粒细胞功能。目前主要有2个检测:

      1,二氢罗丹明123试验(Dihydrorhodamine 123 test ,DHR):采用流式细胞分析法测试。可区分CGD携带者中吞噬细胞有氧化酶和没有氧 化酶的亚组,并可识别出gp91phox和p47phox的缺陷。还可定量分析严重或者不严重病人。该方法的敏感性和特异性都较高。

      2,氮蓝四唑试验(Nitroblue tetrazolium test,NBT):最早、最广为人知的CGD实验室检查。但易漏诊,且受操作者主观性影响较大。

      进一步可免疫印迹法测特定蛋白来做确诊试验。当测到p47phox或p67phox蛋白即说明有相关病。但注意很难区分gp91phox缺陷和p22phox缺陷 。因为这两个蛋白表达是相互依赖的。测这两蛋白时往往提示同时缺失,但其真实情况未必如此。

      基因检测可以协助预测未来风险度。因为编码gp91phox的基因(CYBB)有两种突变形式:

      1,错义突变。即用一个错误的氨基酸取代了一个正确的氨基酸,但保留整个蛋白合成;

      2,无义突变。即用一个终止密码子替换一个氨基酸导致蛋白截短,并通常没有蛋白合成。

      无义突变导致DHR活性完全丧失,存活艰难。而错义突变往往还有轻微的DHR阳性,其存活情况更好。

      七,如何治疗慢性肉芽肿病?

      CGD的常规治疗包括如下内容:

    •   1,针对感染的预防性治疗;
    •   2,针对急性感染的治疗;
    •   3,针对炎症性病变的治疗。

      针对感染的预防性治疗可以减少了CGD死亡率。

      针对感染的预防性治疗包括:

      预防性抗微生物治疗、并联合免疫调节治疗。美国常用三联疗法:

    •   抗细菌药:复方磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole, TMP-SMX)。基于TMP成分,5mg/(kg·d)。
    •   抗真菌药:伊曲康唑口服溶液(溶液为最佳剂型)。采用5mg/kg,一日1次,最大剂量为200mg;
    •   干扰素-γ进行免疫调节:IFN-γ(50μg/平方米),皮下注射,一周3次。但在感染急性期不应使用。该治疗在欧洲尚未被普遍推行。

      因为不是体液免疫缺陷,预防性治疗时不应有免疫球蛋白注射。同时也应避免接种卡介苗。

      针对急性感染的诊疗:

      早期识别并治疗是关键。

    •   1,明确的CGD病人应定期随访:红细胞沉降率或C反应蛋白。当显著升高则提示应寻找隐性感染灶。
    •   2,一旦有炎症指标(CRP)增高,医生应积极查体、影像学检测(CT、MRI)等,从而明确是否有感染和感染灶。
    •   3,在没有危及生命的感染时,我们应积极获取感染病原体资料,然后根据病原学数据来选择合理的抗菌治疗。在可能危及生命时,不宜等待 病原学结果;应立即予以经验性抗菌治疗;待病原学结果出来后再调整方案。

      针对炎症性肉芽肿的治疗:

      通常采用口服糖皮质激素治疗CGD炎症;采用硫唑嘌呤啶协助减量激素。柳氮磺吡啶对肠道炎症有益。其他药物可能也有益。比如粒细胞集落 刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)、环孢素、沙利度胺、英夫利昔单抗等。

      针对CGD的非常规治疗:

      造血干细胞移植(HCT)是目前肯定的治愈疗法。但是,不进行移植也可对CGD患者进行很好的治疗。因此,是否进行HCT应参考:预后、是否 有供者可用、是否有条件进行移植,以及患者/家庭偏好。

      基因治疗的临床试验进行中。结果有差异。尚未真正进入临床普遍采用。

      八,生活上的注意事项

      减少感染风险是关键。因此减少去有感染性疾病高风险地区、勤快洗手、保证洁净的食物、饮水等有益。家人里一旦确证CGD,应积极筛查, 从而避免接种卡介苗。

    全程C-反应蛋白定量检测试剂
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